A lnquisição espanhola foi retomada por volta de 1482, por iniciativa do rei Ferdinando. Sua principal característica era a criação de um organismo central chamado "Conselho da Suprema e Geral Inquisição", que tinha a tarefa de organizar e coordenar os vários tribunais distritais, rever os processos presididos pelas cortes locais, julgar pessoalmente os casos mais graves e investigar os próprios inquisidores.
Os membros da "Suprema" eram nomeados formalmente pelo papa, mas quem os escolhia e dirigia era o rei da Espanha. O próprio nome de "Conselho", dado ao novo organismo, já o caracteriza: na época, os conselhos eram órgãos do governo que equivaliam aos nossos ministérios (existia um Conselho de Estado, um da Economia etc.). O primeiro presidente da "Suprema”, Diego Espinoza, também era presidente do Conselho de Castela. E ainda mais políticas do que religiosas eram as finalidades da nova Inquisição: "O motivo (aparente) de defesa da fé nos reinos espanhóis do século XVI estava perfeitamente conectado a questão (real e verdadeira) da reconstrução da unidade política e social do território, dividido em dois reinos (Castela e Aragão), perturbado pela presença invasora muçulmana (que irá se encerrar com a retomada de Granada), transtornado com as guerras civis financiadas pelos nobres e falido, por causa de tudo isso, sob o ponto de vista econômico." A contaminação mutua entre Igreja e Estado e o uso da religião como instrumentum regni se tornaram cada vez mais evidentes.
O mais famoso inquisidor espanhol foi, sem dúvida, o dominicano Tomás de Torquemada (1420-1498), filho de judeus convertidos, homem de vida exemplar e irrepreensível cujo nome parecia já assinalar um destino (em espanhol, torque significa "enforcado"; e quemada, "queimada").O rei Ferdinando queria a Inquisição, mas foi Torquemada que a organizou materialmente, instituindo um a um os tribunais das várias províncias do reino e redigindo um verdadeiro código para disciplinas à ação.
O dominicano, no entanto, encontrou oposições violentas à sua obra. Muitas vezes, nas cidades por que passava, autoridades e cidadãos se recusavam a acolhê-lo, e a população o insultava durante seus sermões públicos. Foi, por exemplo, expulso pela população de Barcelona e rejeitado das Cortes (conselhos municipais) de Valencia e Aragão.
Apesar desses incidentes de percurso, Torquemada mandou mais de dez mil hereges á fogueira, a Inquisição se ramificou por toda a Espanha e as "cortes" de itinerantes se tornaram estáveis: tribunais em todos os sentidos.
Ninguém estava a salvo das investigações da Inquisição. Com certeza não os nobres, para os quais estavam previstas punições específicas, como a proibição de se vestir com elegância, andar a cavalo e portar armas. Nem os próprios inquisidores, contra os quais até pessoas por eles mesmos condenadas podiam testemunhar. Qualquer um poderia utilizar a estrutura da Inquisição para atingir eventuais rivais, mas também podia ser vítima, em uma espécie de vingança sem fim. O inquisidor de Córdoba, Luis de Capones, por exemplo, viu-se acusado de 106 delitos. Essa situação criou um clima de medo e suspeitas gerais, em que um desconfiava do outro, dando vantagem ao poder do rei, único árbitro de qualquer processo.
Ao contrário do que se poderia pensar, a Inquisição espanhola tratou muito pouco das ditas "bruxas”. 0 episódio mais significativo de perseguição antifeminista dizia respeito às "ilusas", clarividentes itinerantes que "se faziam passar por santas" e que eram punidas com o açoite nas cidades em que pregavam.
Os processos por bruxaria muitas vezes se concluíam com o que hoje chamamos de declaração de doença mental. Talvez tanta "benevolência" escondesse uma subestimação da mulher, tão desprezada pela sociedade espanhola da época que não era considerada um perigo real. "Assim, o Santo Ofício espanhol fez da bruxa uma variedade de “ilusa”, não mais temida e poderosa, mas louca e burra [...] e contribui habilmente para fazer que as mulheres sofram de afasia histórica" (Benassar, 2005, p. 209.) Ou talvez existissem na sociedade espanhola da época outras categorias de pessoas que já desempenhavam muito bem o papel de bode expiatório no lugar das bruxas, como judeus convertidos e mouriscos, os muçulmanos convertidos.